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非ステロイド性抗炎症薬(ひステロイドせいこうえんしょうやく、NSAIDs:Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)とは、抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用を有する薬剤の総称。

◆ 概要

ステロイドではない抗炎症薬すべてを含む。疼痛、発熱、炎症の治療に用いられる。NSAIAs(非ステロイド消炎物質)とも呼ばれる。非ステロイド性抗炎症薬には選択性のものと非選択性のものがある。非選択性のNSAIDsの例としては、アスピリンなどのサリチル酸、ジクロフェナク(ボルタレン®)、インドメタシン(インダシン®)、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカムなどである。

様々なNSAIDsの医学的作用は大差が無く、違うのは用量、服用方法である。NSAIDsの最も成功した胃粘膜保護に関する試みは、アセチル化とpHの調整、また、胃粘膜保護作用を持つ薬剤との併用である。胃酸分泌抑制効果のあるH2ブロッカー(例:ラフチジン(プロテカジン®)、ラニチジン(ザンタック®)や、ミソプロストール(サイトテック®)が、最も成功した薬剤である(アメリカでは)。例えば、ジクロフェナクとミソプロストールを合剤にしたオルソテックなどもある。これは非常に効果的であるが、高価である。日本では、バファリン®等の合剤がある。

◆ 作用機序

最も一般的な非ステロイド性抗炎症薬の多くは、全てのシクロオキシゲナーゼ (COX-1、COX-2) 活性を可逆的に競合阻害する。アラキドン酸が結合するシクロオキシゲナーゼの疎水性チャネルを封鎖することでアラキドン酸が酵素活性部位に結合することを防いでいる。例外は、アスピリンで、これはシクロオキシゲナーゼ(COX-1,2両方とも)をアセチル化することで阻害する。これは不可逆的な反応であり、核を持たず蛋白合成ができない血小板にとっては不可逆的な作用をもつ。この特性からアスピリンは冠動脈疾患や脳梗塞の既往のある者に対して投与される抗血小板薬として用いられる。アスピリンの抗血小板作用は退薬後、血小板の寿命である約10日間持続する。シクロオキシゲナーゼ1 (COX-1) は恒常的に発現しており、胃壁の防御作用に関与している。胃壁が自ら分泌する酸(塩酸)により溶かされないよう防ぐのに必要である。COX-1が阻害されると、胃潰瘍や消化管出血の原因となる。一方COX-2は炎症時に誘導されるプロスタグランジン合成酵素であり、NSAIDの抗炎症作用はCOX-2阻害に基づくと近年考えられ、COX-2を選択的に阻害する新しいNSAIDが創製されている。特に酸性NSAIDsは強いシクロオキシゲナーゼ活性阻害を有しており、COXによりアラキドン酸からプロスタグランジンが合成されるのを阻害する。

(最近では、COX-1、COX-2共に抑制された場合のみ消化管障害が発現し、いずれかが阻害されずに残っている場合には消化管障害は起きにくいことがCOX-1あるいはCOX-2、もしくはCOX-1とCOX-2を遺伝的に欠損させたマウスの実験から明らかとなっている。)

プロスタグランジンには、炎症、発熱作用があるため結果的にNSAIDsは抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用を持つ。パラセタモール(アセトアミノフェン)もシクロオキシゲナーゼ活性阻害作用を持つため、NSAIDに分類される事があるが、明らかな抗炎症作用は持たず、真の意味でのNSAIDsではない。近年まではっきり解明されていなかったがこの抗炎症作用の欠落は、アセトアミノフェンのシクロオキシゲナーゼ阻害作用が中枢神経系に主に作用するからと考えられている。この中枢神経に存在するシクロオキシゲナーゼは、COX-3と呼ばれる。

◆ 歴史

1829年初頭に、鎮痛効果があるとして民間療法で用いられていたヤナギの樹皮から初めてサリチル酸が分離された。非ステロイド性抗炎症薬は、意識抑制、呼吸抑制、依存などの容認できない副作用があるにもかかわらず、少量で鎮痛効果、大量投与で抗炎症効果がある薬物として重要なものとなった。以前は処方箋が必要であったが、現在では、イブプロフェンなどは薬局で販売される様になっている。古くはリウマチなどの重篤な疾患にのみ処方されていたが、スポーツや事故による怪我の鎮痛、腰痛や手術後の鎮痛にも処方される様になって久しい。癌や、冠動脈疾患など他の適応についての研究も続けられている。

一般医を受診する患者の25%は変形性関節症で、その半数から全ての例がNSAIDsを処方される。65歳以上の人口の80%にX線上有意な変形性関節症が存在するとされており、そのうち60%が疼痛などの症状を訴える。2001年には、アメリカでは7千万錠のNSAIDsが処方され、300億錠が薬局で販売された。

このように大量に消費されると、副作用も多く出現する。最も多いのは胃腸炎である、軽い胃部不快感から、治療に長期間を要する、重篤な出血を伴う潰瘍までが起こりうる。また、他の副作用としては骨折の治癒を阻害する、心血管系では血小板機能を阻害し出血を止まり難くする、また、腎機能障害や、腎のプロスタグランジンを阻害し、血圧調整機能を障害する。以上の理由で、慢性心疾患、腎機能障害、血圧異常の患者にNSAIDsは慎重に使用する必要がある。NSAIDsは、身体の障害によって産生されるプロスタグランジンの合成を阻害する事により効果を発揮するが、プロスタグランジンは、炎症と疼痛をもたらすだけではなく、胃内膜などの再生に関わるなど、必要な役割もある。

NSAIDsの胃腸障害作用は用量依存性であり、多くの場合致命的となる胃穿孔や、上部消化管出血を起こす。概ねNSAIDsを処方された患者の10〜20%に消化器症状が現れ、アメリカでは年間に10万人以上が入院し、1万6千500人が死亡している。また、薬剤が原因の救急患者の43%をNSAIDsが占めている。このような事の多くは、本当は避けられたとする研究結果もある。ある研究によると、NSAIDsを処方された患者の42%は、実際は不必要な処方であった"Understanding NSAIDs:from aspirin to COX-2";Gray A. Green; Clin.Cornerstone 3(5):50-59, 2001.。

◆ NSAIDの分類

NSAIDは様々な種類が知られている。重要なことはNSAIDの選択が治療に本質的な差を生むことはなく、副作用のコントロールのためにあると考えるべきである。患者のQOLを考慮し使い分ける技術に過ぎない。

;サリチル酸系

:アスピリン、エテンザミド、ジフルニサルが含まれる。不可逆的な血小板抑制作用がある。アスピリン特有の合併症にはアスピリン喘息とライ症候群がある。喘息患者の10%にアスピリン過敏性があり、アスピリン過敏性がある患者は他のNSAIDにも過敏である。

;プロピオン酸系

:静注可能なロピオンや強力な鎮痛作用を持つロキソニンがこれに含まれる。強力な鎮痛作用に加えて白血球抑制作用も知られ、その影響から消化管への副作用もアスピリンよりは少ない。ニューキノロン薬と併用する痙攣が起こるという副作用の報告がある。

;酢酸系

坐薬があるため即効性の高いボルタレン(フェニル酢酸、アリール酢酸系)や湿布でお馴染みのインドメタシン(インドール酢酸、アリール酢酸系)が含まれる。妊婦には用いることができない場合が多い。また消化管潰瘍以外に肝炎や黄疸が生じることもある。インドメタシンは胎児において動脈管閉鎖を促進させるという効果もある。この作用があるから妊婦には危険と言われている(経皮製剤は妊婦にも使える)。

;オキシカム系

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