頼宣は
浪人を多く召抱え(将軍家に対する対抗心からともいわれるが詳細は不明)、
由井正雪との関係を
幕府に疑われたこともあった。しかし、頼宣の孫である第5代藩主
吉宗が第8代
将軍に就任するに及んで、かえって将軍家との関係が極めて密接な藩となった。第13代藩主
慶福は第11代将軍
徳川家斉の孫でもあったが、第14代将軍
家茂となって、紀州藩主から出た2人目の将軍となった。第8代吉宗から第14代家茂までは全て紀州藩の系列になる(第15代
慶喜も
一橋徳川家の養子から将軍になっているため、家柄上は紀州藩の系列になる)。